浙大二院徐峰课题组在Cell Reports发文揭示巨噬细胞组蛋白去乙酰化酶3调控宿主抗病毒免疫的新机制

干扰素信号（IFN）通路是细胞抵抗病原微生物侵染的重要防线。当受到病毒刺激时，细胞分泌IFN并与其表面受体（IFNAR1和IFNAR2）结合，继而激活JAK-STAT信号通路，STAT1，STAT2和IRF9形成三聚体（ISGF3）进入细胞核，与干扰素刺激反应元件结合，导致下游大量干扰素刺激基因（ISGs）的表达，发挥抗病毒的作用。先前研究提示了组蛋白去乙酰化酶（HDAC）与干扰素信号通路的相关性（Trends Immunol，2011），然而特定的HDAC蛋白对抗病毒免疫的影响和具体调控机制尚不清楚。

2022年 1月 25日，浙江大学医学院附属第二医院感染科徐峰教授课题组，联合美国加州大学洛杉矶分校程根宏教授，中国医学科学院系统医学研究院杨衡研究员在Cell Reports杂志上发表了题为Histone deacetylase 3 contributes to the anti-viral innate immunity of macrophages through interacting with FOXK1 to regulate STAT1/2 transcription的研究论文，阐明了HDAC3对宿主抗病毒免疫的影响及分子机制，并提示了临床使用HDAC抑制剂的感染风险。

研究人员发现HDAC3巨噬细胞特异性敲除小鼠相较于野生型小鼠，其抵抗病毒感染能力显著下降。进一步体外研究显示，HDAC3缺失巨噬细胞在未刺激状态下相较于野生型细胞，RIG-1，MDA-5，STING，STAT1和STAT2等抗病毒通路上的关键受体或蛋白的表达水平明显下降，显著限制了病毒感染时细胞内抗病毒信号通路的级联活化，抑制下游干扰素刺激基因的表达。

进一步研究显示HDAC3通过影响STAT1和STAT2的转录，调节STAT1和STAT2的蛋白表达。然而HDAC3并不是一个保守的转录因子，因此研究人员推测HDAC3是通过调控某转录因子发挥作用。对HDAC3行蛋白质免疫共沉淀并进行质谱检测发现HDAC3与保守的转录因子FOXK1存在相互作用。HDAC3维持了FOXK1蛋白的稳定性，防止FOXK1被溶酶体途径降解。染色质免疫共沉淀技术证实了两者在Stat1和Stat2启动子同一位置存在聚集，提示HDAC3和FOXK1形成转录复合物共同调控STAT1和STAT2的转录和表达。同样地，FOXK1敲除巨噬细胞在应对病毒刺激时，其抗病毒信号通路的活化和ISGs的表达也显著受到抑制。

该研究首次报道了HDAC3能通过与FOXK1相互作用，参与STAT1和STAT2表达调控，阐明了巨噬细胞HDAC3在宿主抗病毒免疫中的关键作用，并提示了临床使用HDAC抑制剂的感染风险。 

浙大二院感染科博士生杨丽萍为本研究的第一作者，程根宏教授、徐峰教授和杨衡研究员为通讯作者。

近年来徐峰课题组对宿主抗感染免疫机制开展了深入研究，揭示了SHP-2, FBXO6，NMI等重要分子在I型干扰素稳态调控和宿主抗病毒免疫中的作用及相关机理（J Immunol，2019；Cell Prolif，2020；Am J Respir Cell Mol Biol, 2021）。这些探索性工作加深了我们对宿主抗病毒免疫反应的理解。

内容来源：浙大二院

本文编辑：黄子郁

责任编辑：杨金 | 周伊晨

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